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Los desafíos son partidas especiales que pueden ser seleccionadas desde el menú principal en la sección de Challenges. Originalmente fueron añadidas en Wrath of the Lamb y otra vez están disponibles en Rebirth (añadiendo más en Afterbirth y Afterbirth+).

Cada desafíos se iniciará con ciertos coleccionables y ciertas reglas, como matar a tal jefe para terminar la partida o el prohibido disparar lágrimas teniendo una venda. También es posible negar la existencia de ciertas habitaciones como la habitación del tesoro. Si se derrota al jefe, generará un trofeo. Al recolectarlo, se termina la partida con éxito.

Si bien tiene reglas establecidas cada desafíos, el mundo generado siempre es diferente cada vez que se inicia. También, no es posible obtener otros logros mientras se juega un desafío, excepto el logro del propio desafío.

Después de terminar un desafío, se desbloqueará una recompensa, como un nuevo coleccionable o baratija. Por el momento en Rebirth, algunos desafíos son la única forma de desbloquear las runas (excepto Black Rune).

Nota: Si tiene que derrotar a cierto jefe pero se pasa al siguiente piso por medio de la habitación I AM ERROR, We Need To Go Deeper! o la runa Ehwaz, será imposible terminar la partida, por lo que requiere ser reiniciada.

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